На момент запуска модели в производство Mercedes-Benz предлагала ограниченную линейку двигателей, которая впоследствии была существенно расширена. Изначально модель предлагалась в исполнение S350 с бензиновым V6 объемом 3.5 л и мощностью 272 л. с. и S500 с V8 объемом 5,5 л и мощностью 388 л. с.
И в том и в другом случае машина поставлялась со стандартной семи ступенчатой автоматической коробкой 7G-Tronic, устанавливавшейся почти на все большие модели Mercedes.
Расширение линейки происходило постепенно и завершилось в 2006 году. В тот период появился целый ряд новых вариантов. Первым из них стал S450 с двигателем, приближенным к двигателю S500, но имевшем меньшую мощность (4,7 л и ЗАО л. с.). за которым шла самая новая и мощная из обычных версий: S600 с традиционным V12.
В паре с турбокомпрессором этот двигатель выдавал 517 л. с. мощности. Вместе с ним работала автоматическая пяти ступенчатая коробка передач, поскольку семи ступенчатая коробка была не в состоянии переварить его огромный крутящий момент.
Запуск S600 в производство совпал с появлением двух версий от тюнингового подразделения марки AMG: S63 AMG с V8 объемом 6,2 л и мощностью 525 л.с. и S65 AMG с V12 от Maybach S. но с увеличенной до 612 л. с. мощностью.
На другом конце линейки расположились два турбодизельных S-класса. Первый из них оснащался 3-литровым V6 мощностью 235 л.с., второй — 4-литровым V8 мощностью 320 л.с. И в первом и во втором случае двигатели были оборудованы ‘ системой прямого впрыска и имели самый низкий расход топлива во всей линейке.